Physiopathologie comparée de la fibromyalgie et du syndrome de l'intestin irritable

(B. Bonaz)

                    Les manifestations fonctionnelles accompagnant la fibromyalgie sont nombreuses et variées, mais très souvent elles intéressent la sphère gastro-intestinale [25]. Les patients avec fibromyalgie présentent un syndrome de l'intestin irritable (SII) dans 50 à 80 % des cas et jusqu'à 65 % des patients avec SII ont une fibromyalgie [26]. L'étiologie et les mécanismes pathogéniques de la fibromyalgie sont mal connus. Un désordre primitif localisé au niveau du système nerveux central (SNC) est évoqué [25, 27] et, par ailleurs, la régulation endocrine est considérablement altérée durant la fibro myalgie [27], suggérant une communauté physiopathologique de la fibromyalgie et du SII. En effet, les patients atteints de fibromyalgie ont un trouble de la sensibilité somatique dans le sens d'une hyperalgésie somatique [28] alors que, dans le SII, il existe un état d'hypersensibilité viscérale digestive et la sensibilité somatique est peu ou pas modifiée. Cette hypersensibilité est peut-être le fait d'un trouble du traitement du message nociceptif d'origine centrale, comme en témoigne les anomalies d'activation cérébrale que nous avons observées chez les patients ayant un SII, lors d'un enregistrement en IRM fonctionnelle au cours d'une distension rectale [29]. Il existe très peu de données concernant l'étude de la sensibilité viscérale au cours de la fibromyalgie. Chang et al. [28] ont observé une hyperalgésie somatique et viscérale chez des patients ayant une fibromyalgie avec SII. La fibromyalgie est une affection multifactorielle mais le modèle bio-psychosocial, décrit pour le SII, lui est également applicable. Nous allons décrire successivement les différents facteurs impliqués dans la physiopathologie de la fibromyalgie [25, 27]. Bon nombre de ces facteurs sont également présents au cours du SII.

Facteurs étiologiques / Facteurs génétiques

La prévalence familiale de la fibromyalgie est de 26 %, alors qu'elle est de 2 % dans la population générale. On trouve 28 % de fibromyalgie chez les enfants de mère fibromyalgique et 70 % chez les mères d'enfants fibromyalgiques. Aucun gène de susceptibilité n'a encore été mis en évidence, mais un lien avec le système HLA est supposé. Des auteurs ont aussi montré un polymorphisme du gène codant pour le récepteur à la sérotonine [30], neuromédiateur impliqué dans la physiopathologie de la fibromyalgie. On rappelle qu'au cours du SII, des facteurs génétiques ont également été récemment évoqués [31] et des données très récentes de la littérature ont retrouvé un polymorphisme du gène codant pour le récepteur à la sérotonine [32].

Facteurs déclenchants

Assez souvent, un événement précédant la survenue des symptômes est retrouvé. Il peut s'agir d'un traumatisme physique, essentiellement du rachis cervical [33], de traumatismes psychiques, notamment des antécédents de sévices dans l'enfance, de situations prolongées de stress, avec un rôle important de l'environnement social, familial, conjugal, d'infections virales ou bactériennes, en particulier la maladie de Lyme.

Facteurs d'entretien

Ils sont importants dans la pérennisation du syndrome, qu'ils soient psychologiques, comportementaux ou socioprofessionnels, et devront être pris en compte dans la prise en charge thérapeutique.

Origine centrale de la fibromyalgie

Plusieurs arguments plaident pour une origine centrale de la fibromyalgie. En effet, la fibromyalgie s'inscrit dans un désordre psycho-neuro-endocrinien, impliquant des structures variées du SNC et induisant une baisse du seuil de la douleur [34]. Il existe en effet dans la fibromyalgie une diminution généralisée du seuil douloureux. Ce seuil est 2 à 3 fois plus bas que dans la population normale [35]. Cette diminution concerne tout type de stimuli, mécanique, thermique ou électrique, suggérant un trouble de la modulation centrale de la douleur. Comme dans le cadre du SII, cette dysfonction du SNC peut avoir pour origine une dysfonction endogène du système nociceptif, avec un déficit des contrôles inhibiteurs, des anomalies des neuromodulateurs ou une sensibilisation des nocicepteurs périphériques [34].

Des lésions tissulaires ou une exposition répétée à des stimuli périphériques douloureux, par le biais d'un excès de neuropeptides des fibres C qui véhiculent le message douloureux, induisent une modification de l'activité du SNC dont on connaît les propriétés de neuroplasticité. Au niveau de la moelle, cela se traduit par une activation des récepteurs NMDA (récepteurs au glutamate), qui ont un rôle important dans la modulation de la douleur au niveau médullaire. L'injection intraveineuse de kétamine, qui est un antagoniste des récepteurs NMDA, entraîne une réduction de 50 % de l'intensité douloureuse dans la fibromyalgie [36]. A l'étage sus-jacent, des auteurs ont montré une réduction des flux sanguins au niveau du thalamus et du noyau caudé [37], structures impliquées dans la régulation du message douloureux. Cette modification de l'activité du SNC est à l'origine d'un état d'allodynie ou d'hyperalgésie pouvant persister même après guérison de la lésion tissulaire initiale. Cela rendrait compte des fibromyalgies associées à certains rhumatismes inflammatoires, des fibromyalgies post-traumatiques et de l'augmentation de la prévalence avec l'âge, avec des stimuli douloureux répétés liés aux lésions arthrosiques [3]. L'existence de troubles du sommeil au cours de la fibromyalgie est également en faveur d'un dysfonctionnement primitif central au cours de cette affection. Le sommeil lent profond (SLP) a un rôle important dans les processus de récupération physique et psychique. Il existe des arguments pour son implication dans la fibromyalgie car, sur l'EEG, on voit des perturbations du SLP avec intrusions d'ondes alpha rapides au milieu des ondes delta lentes, ce qui explique les nombreuses phases d'éveil. Une privation en stade 4 de SLP, chez des volontaires sains, entraîne une symptomatologie comparable à celle de la fibromyalgie [38]. Ces troubles du sommeil ne sont néanmoins pas caractéristiques de la fibromyalgie et peuvent s'observer dans d'autres circonstances.

La fibromyalgie : une affection psychiatrique ?

Plusieurs arguments vont dans ce sens. Il existe des antécédents dépressifs chez deux tiers des patients et la prévalence des antécédents familiaux de dépression est augmentée de 15 à 20 % [39]. Il existe aussi une forte prévalence de l'anxiété, présente dans 50 % des cas. Enfin, la symptomatologie de la fibromyalgie et de la dépression se chevauche (troubles du sommeil, fatigue). On peut en fait supposer que la fibromyalgie et les troubles psychiatriques relèvent plus d'une co-morbidité. Ainsi, les troubles psychiatriques dans la fibromyalgie ne sont ni constants, ni stéréotypés (pas de profil psychologique manifeste) et sont associés de manière indépendante à la sévérité de la douleur [34]. Une étude comparative entre fibromyalgie chez des sujets déprimés et d'autres non déprimés n'a mis en évidence aucune différence des paramètres de douleur. Chez les patients ayant une fibromyalgie non déprimés, les répercussions de cette affection sur leur vie quotidienne étaient moindres [40]. Tous les antidépresseurs ne sont pas efficaces dans la fibromyalgie et à des posologies 5 à 6 fois moindres et avec un délai plus court que dans la dépression. D'autre part, il n'y a pas de corrélation entre l'évolution des symptômes psychiatriques et de la douleur, l'efficacité des antidépresseurs est identique, que les patients soient ou non déprimés.

Perturbations du système neuro-endocrinien

Comme le résume la figure 1, les perturbations du système neuro-endocrinien concernent essentiellement l'hormone de croissance, l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien, l'axe thyroïde-prolactine, la sérotonine [27]. Un déficit en hormone de croissance est retrouvé dans 30 % des fibromyalgies. Cette hormone est synthétisée pendant le sommeil lent profond, et sa diminution est en fait une conséquence des troubles du sommeil. Elle a un rôle dans l'homéostasie musculaire, ce qui pourrait rendre compte en partie de certains symptômes tels que la fatigabilité musculaire, la faible tolérance à l'exercice. Dans cette sous-population déficitaire, des auteurs ont montré la bonne efficacité d'un traitement par hormone de croissance. La sécrétion d'hormone de croissance serait supprimée par une augmentation de la libération de somatostatine sous l'action du neuromédiateur du stress, le corticotropin-releasing factor (CRF) hypothalamique.

L'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (AHHS), impliqué dans la réponse au stress, est perturbé dans la fibromyalgie, avec en particulier une augmentation de la cortisolémie. Par ailleurs, après injection de CRF, il existe une augmentation de la libération d'ACTH hypophysaire mais pas de modification du cortisol plasmatique. Cela est en faveur d'une désensibilisation des glandes surrénales à l'ACTH. Il existe donc un mécanisme d'adaptation au niveau des surrénales, qui sont stimulées de façon chronique, dans le sens d'une diminution de l'expression du récepteur à l'ACTH. La réactivité de cet axe au CRF chez les patients avec fibromyalgie est équivalente à celle observée chez des patients psychiatriques avec dépression anxieuse. Une diminution de la fonction du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) pourrait expliquer l'échec au niveau du feedback des GR, incapables de diminuer l'activité de l'AHHS en présence de cortisol plasmatique. Les mêmes anomalies ont pu être reproduites chez des rats exposés à des stress chroniques. Cela pourrait rendre compte des fibromyalgies par exposition aux stress répétés et de certaines fibromyalgies post-traumatiques. Il existe des coïncidences entre la fibromyalgie et la thyroïdite d'Hashimoto. Le taux sanguin d'hormones thyroïdiennes au cours de la fibromyalgie est, selon les études, bas ou normal ; la TSH est par contre basse et sa sécrétion est diminuée en réponse à la TRH. Il existe, par ailleurs, une augmentation de la sécrétion de prolactine. Les patients dépressifs ont un changement identique de l'axe hypothalamo-hypophysaire-thyroïdien. L'augmentation de sécrétion de somatostatine expliquerait la diminution de TSH.

La piste de la sérotonine est actuellement la plus étudiée. La sérotonine est impliquée dans la régulation de la douleur, a un rôle dans la régulation du sommeil à ondes lentes et dans la genèse de certains désordres psychiatriques. Dans la fibromyalgie, il existe une baisse des taux sériques de sérotonine et de ses métabolites dans le LCR. Il existe une corrélation négative entre le taux de sérotonine et le nombre de points douloureux tendineux, le niveau de la douleur, de la dépression et de l'anxiété. Ce neuromédiateur pourrait ainsi faire le lien entre douleur, troubles du sommeil, troubles psychiatriques et d'autres symptômes associés dont on sait qu'ils ont aussi un mécanisme sérotoninergique (migraines, intestin irritable, dysménorrhée,...). La fibromyalgie s'intègrerait ainsi dans un groupe d'affections que l'on pourrait qualifier de troubles neuro-somatiques. Des auteurs ont récemment montré un polymorphisme de la région codant pour le gène de transport de la sérotonine, certains génotypes étant plus fréquents dans la fibromyalgie. La sérotonine a par ailleurs un rôle dans la régulation de l'AHHS. Les noyaux du raphé, riches en sérotonine, envoient des projections sur le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, principal noyau contenant le CRF. La sérotonine stimule la libération du CRF hypothalamique. Les taux de substance P sont élevés dans le LCR des patients par rapport au groupe témoin. De même, la nociceptine, qui a un effet anti-opioïde et analgésique, est diminuée dans la fibromyalgie. Des troubles du système nerveux autonome, en particulier une dysautonomie du système sympathique, ont été mis en évidence au cours de la fibromyalgie [41]. Ce type d'anomalie est également observé au cours du SII. La fibromyalgie représente un désordre primitif de la réponse au stress expliquant la sensibilité élevée des patients atteints au stress.

Et la prédominance féminine ?

La majorité des patients ayant une fibromyalgie sont des femmes, mais très peu de travaux ont été réalisés pour tenter d'expliquer cette très nette prédominance dans l'affection. Le stress entraîne une altération de l'axe hypothalamo-hypophysaire ovarien. Le CRF est capable de supprimer la fonction gonadique en inhibant la libération hypothalamique de LHRH. La prolactine inhibe la sécrétion de LHRH, or la réponse de la prolactine est exagérée sous l'action de la TRH dans la fibromyalgie. Il existe une recrudescence de la fibromyalgie après la ménopause et certains tableaux peuvent être déclenchés par un changement de statut hormonal. D'autre part, les voies métaboliques de la sérotonine ne sont pas identiques dans les deux sexes, avec une synthèse augmentée de 50 % chez l'homme par rapport à la femme.

CONCLUSION

La fibromyalgie et le SII ont une physiopathologie proche. Une anomalie centrale, notamment impliquant le CRF, est probable. Une application pharmacologique pourrait être l'utilisation d'antagonistes sélectifs du CRF, et notamment de son récepteur de type 1, comme cela a déjà été fait avec succès dans la dépression.

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Source : Hépato-Gastro. Volume 10, Numéro 1, 15-22, Janvier - Février 2003, Mini-revues

Auteur(s) : Robert Juvin, Anne Dumolard, Bruno Bonaz, Benoît Coffin,

Service de rhumatologie, CHU, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09.